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2020年3月25日，日本厚生劳动省（MHLW）已批准tepotinib（Tepmetko，Merck KGaA）用于治疗携带MET14号外显子（MET ex14）跳跃突变的不可切除性，晚期或复发性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。[1]


MHLW的批准基于正在进行的单臂II 期VISION研究试验（NCT02864992）数据，结果显示无论采用液体活检（95％CI，8.4 –不可评估[NE]）或组织活检（95％CI，9.7-NE）的MET ex14跳跃突变阳性的NSCLC 患者中MET抑制剂tepotinib诱导的客观缓解率（ORR）均为42.4％（95％CI，32.5-52.8），中位缓解持续时间（DOR）均为12.4个月。

 MHLW还批准了ArcherMET作为伴随诊断，以鉴定携带MET ex14跳跃突变的NSCLC患者。[2]ArcherMET可用于血液或组织样本检测。


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tepotinib分子结构式（图源：chemicalbook.com）

日本埼玉县癌症中心胸科肿瘤主任Hiroshi Sakai博士在新闻稿中说“确定致癌因素以指导对肺癌患者的治疗是临床的最佳做法；但是，以前还没有批准针对MET突变的转移性非小细胞肺癌疗法。”，“我们现在有了一项新的治疗选择，通过便捷的每日一次口服给药获得临床受益，且缓解持续时间长，这表现了治疗侵袭性肺癌的真正进步。”


 II期VISION研究包括2个队列：队列A包括MET ex14跳跃突变的患者，队列B包括MET扩增的患者。在两组中，tepotinib每日剂量为500 mg。在日本，批准的剂量是每日一次500毫克（2片250mg）。MHLW审查的数据是99例MET ex14跳跃突变的NSCLC患者，其中15例是日本人。

 MHLW审查的安全队列包括130名患者。总体而言，该药耐受性良好。11例（8.5％）患者因不良反应而永久停药。在所有不良反应等级中，最常见的与治疗相关的不良反应（TRAE）是外周性水肿（53.8％），恶心（23.8％）和腹泻（20.8％）。

 Tepotinib曾获日本卫生局的SAKIGAKE资格，用于治疗携带MET ex14突变的晚期NSCLC患者  。 

2019年9月FDA授予tepotinib突破性治疗的称号，用于治疗接受含铂化疗后病情进展、携带METex14跳跃突变的转移性NSCLC患者。


该称号认定是基于早期VISION试验的数据，而不是日本审查的数据。FDA审查的数据显示，经液体活检鉴定的MET ex14突变的NSCLC 患者，由独立审查委员会（IRC）评估的ORR为50.0％，由研究者评估的ORR为55.3％。[3] 经组织活检鉴定的MET ex14突变的患者，由IRC和研究者评估的ORR分别为45.1％和54.9％。

 FDA审查来自队列A的87位可评估患者，中位年龄为74岁，大多数患者（74.7％）的ECOG表现为1，9.2％的患者存在脑转移。有33例患者先前未接受过任何治疗， 54例接受过二线及后续的治疗。结果显示，在液体活检肿瘤中，IRC评估的中位无进展生存期（PFS）为9.5个月，标准活检鉴定的肿瘤中位PFS为10.8个月。

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此外，通过液体活检评估了肿瘤的患者中，IRC和研究者评估的中位缓解持续时间（DOR）分别为12.4个月和17.1个月。通过组织活检评估了肿瘤的患者中，IRC和研究者评估的中位DOR分别为15.7和14.3个月。


 关于安全性，大多数TRAE等级为1/2级，没有观察到4/5级TRAE。在安全性可评估的87例患者中，≥10％的患者全等级TRAE包括外周性水肿（48.3％），恶心（23.0％），腹泻（20.7％）和血肌酐升高（12.6％）。其他相关的TRAE包括脂肪酶增加（4.6％），疲劳（3.4％）和呕吐（3.4％）。四名患者由于TRAE而不得不永久终止治疗，其中包括外周性水肿（n = 2），间质性肺病（n = 1）以及腹泻恶心（n = 1）。


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试验安全性数据

MET的突变类型主要分为14号外显子跳跃突变和MET扩增两类，MET14号外显子跳跃突变被证实是非小细胞肺癌的一种驱动基因, 在肺腺癌中发生率为3%～4%。[4]目前针对MET ex14突变的靶向治疗药物有克唑替尼(crizotinib)、卡博替尼(cabozantinib)等，特别提到绘真医学的Onco-Truth肿瘤个体化用药基因检测PANEL（13基因，62基因，196基因，680基因四个版本）均包含MET基因扩增、MET14号外显子跳跃突变等项目！

Onco-Truth肿瘤个体化用药基因检测套餐是面向实体肿瘤患者精准用药需求，依托高通量测序技术推出的多基因检测产品。根据临床实际需要，可灵活选择组织、血液、胸腹水等多种样本类型，针对肿瘤靶向治疗、免疫治疗和化疗相关基因靶点及指标进行全面检测及专业解读，辅助临床医生制定个体化用药方案。

参考文献：    

  1. TEPMETKO® (Tepotinib) Approved in Japan for Advanced NSCLC with METex14 Skipping Alterations. Published online March 25, 2019. https://prn.to/2UDtB4v. Accessed March 25, 2019.

  2. ArcherDX Receives Approval for Archer®MET Companion Diagnostic for TEPMETKO® (Tepotinib) in Advanced Non-Small Cell Lung Cancer in Japan. Published online March 25, 2019 https://prn.to/3ajadR9. Accessed March 25, 2019.

  3. Pain PK, Veillon R, Cortot AB, et al. Phase II study of tepotinib in NSCLC patients with METex14 mutations. J Clin Oncol. 2019;37 (suppl; abstr 9005). doi: 10.1200/JCO.2019.37.15_suppl.9005

  4. 尹利梅,卢铀. MET 14外显子跳跃突变在非小细胞肺癌中的研究进展[J]. 中国肺癌杂志,2018,21(07):553-559.